近日,我校联合培养单位中科中山药物创新研究院李平研究员联合中南大学湘雅医院刘振华副教授、中国科学院上海药物研究所周宇研究员等,在国际期刊《Advanced Science》(中科院一区,IF:14.1)发表题为“Trafficking deficiency of TMEM175 variants in Parkinson’s disease pathogenesis and the prospects of precision medicine”的研究论文。该研究首次揭示了溶酶体离子通道TMEM175中“转运缺陷”型错义变异这一独立于通道功能异常的新型分子机制,并提出“化学伴侣+通道激动”双功能分子干预策略,为PD遗传变异精准治疗提供了新思路。

TMEM175是近年来受到广泛关注的帕金森病(PD)遗传高风险基因之一,李平团队前期揭示其编码蛋白定位于溶酶体膜,参与维持溶酶体离子稳态及功能(Cell 2022,185, 2292–2308;Neuron 2025,113(21):3567-3581)。目前,PD患者及数据库中已发现多种TMEM175相关变异,但不同变异影响疾病发生发展的分子机制尚不明确。因此,解析TMEM175临床变异的功能特征及致病机制,对于推动PD精准干预具有重要意义。
研究团队通过分析中国PD患者队列全外显子组或全基因组测序数据,鉴定获得21个TMEM175罕见变异。其中,L156P是唯一导致TMEM175蛋白溶酶体定位缺陷的错义变异。研究表明,L156P突变蛋白主要滞留于内质网,无法正常定位至溶酶体膜,导致溶酶体过度酸化。进一步研究发现,TM4-1胞质侧跨膜区域是决定TMEM175溶酶体定位的重要结构基础。在模拟杂合携带状态的实验体系中,野生型TMEM175可促进L156P亚基重新定位至溶酶体膜,并部分恢复通道功能。此外,化学伴侣Corr-4a能够促进L156P转运并改善其功能缺陷。
基于上述发现,研究团队进一步开展小分子筛选,发现兼具“化学伴侣+通道激动”双功能分子DCY-09-X。该分子不仅促进L156P突变蛋白恢复溶酶体定位,同时增强TMEM175通道活性并改善溶酶体酸化异常,为TMEM175相关PD遗传变异的个体化干预提供了新的治疗策略。

“分子伴侣-通道激动”双功能分子修正TMEM175-L156P运输缺陷的工作机制模型
本论文第一通讯单位为贵州医科大学,李平研究员、中南大学湘雅医院刘振华副教授、中国科学院上海药物研究所周宇研究员为共同通讯作者。贵州医科大学罗婷、何宇等为共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金及中山市科技局等项目资助。
原文链接:http://doi.org/10.1002/advs.76738