近日，我校中药功效成分发掘与利用全国重点实验室/贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心汤磊/张吉泉教授团队在药学学科顶尖期刊《Acta Pharmaceutical Sinica B》（中科院一区TOP期刊，影响因子14.6）上发表研究论文《Computation-driven discovery of novel chromone derivatives for the treatment of triple-negative breast cancer via mTOR-targeted inhibition and triggering antitumor immunity》，发现一类新型高效靶向抑制与免疫调控双功能色酮类化合物，强效抑制三阴性乳腺癌（TNBC）进展。

TNBC是一种高侵袭性与转移性乳腺癌亚型，晚期患者死亡率超过50%，因缺乏致病的主要生物标志物，其靶向治疗药物相对缺乏。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）为PI3K-Akt-mTOR信号通路的下游关键信号蛋白，在细胞的生长、增殖、分化及存活等过程中发挥重要作用。研究证实，mTOR的表达水平与TNBC的发生与发展密切相关，其抑制剂可潜在用于TNBC的治疗。当前开发的mTOR抑制剂大多存在疗效有限、靶标选择性低等问题亟待解决。另一方面，TNBC肿瘤微环境中免疫细胞浸润程度较高，免疫疗法潜力大，但当前该疗法仍存在疗效有限、耐药与不良反应等突出问题。因而，开发兼具mTOR靶向抑制与抗肿瘤免疫激活的双功能化合物将是TNBC较有潜力的治疗策略。

汤磊/张吉泉教授团队采用人工智能辅助药物设计（AIDD）与计算机辅助药物设计（CADD）联合策略，从150万化合物库中筛选出苗头化合物MT-1。随后采用基于结构的药物分子设计策略（SBDD），经多轮结构优化，最终获得高选择性mTOR抑制剂MT-44。该化合物具有纳摩尔水平的mTOR抑制和TNBC细胞增殖抑制活性，能有效阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路，并在MDA-MB-231异种移植小鼠模型中展现出强效抗肿瘤效应。机制研究显示，MT-44在诱导肿瘤细胞自噬的同时，激活模式识别受体TLR2，上调cGAS/STING信号通路，并诱导细胞免疫原性死亡（ICD）。

综上所述，MT-44是一个兼具mTOR靶向抑制与免疫激活的双功能化合物，具有强效抗TNBC活性，可为相关患者提供新的治疗选择。

该研究是继团队于2024年在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上发表基于结构设计合成一类二芳基脲类高活性与选择性mTOR抑制剂研究后（J. Med. Chem.,2024,67,7330-7358），又一重要进展。2025年团队相继在《Bioorganic Chemistry》（2025,157,108287）和《Cellular Signalling》（2025,134,111933）上发表了新型mTOR抑制剂用于急性髓系白血病（AML）及TNBC上的潜在治疗，揭示了其在难治性恶性肿瘤上的治疗潜力。

该研究由贵州医科大学汤磊/张吉泉教授团队完成，并获得复旦大学基础医学院占昌友教授及华南理工大学生物科学与工程学院王领教授的大力支持。贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心张吉泉教授为论文第一作者，博士研究生张娜娜及冉允盛为共同第一作者，汤磊教授为最后通讯作者。

该研究工作获得国家自然科学基金（22267003）、贵州省科技重大专项（[2024]015）、贵州省优秀青年人才计划（YQK[2023]030）及贵州医科大学优秀青年人才计划（[2022]102）等基金资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.09.010